ドーパミン受容体遺伝子多型と尾状核が不安の発現に関与 | 緘黙ブログー不安の心理学、脳科学的知見からー
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問題を起こさない緘黙児は放置されるか?」という記事に追記をしました。3歳で「かん黙」があった園児5名の内60%が5歳までに「かん黙」を克服したという研究です。日本の調査になります。

行動抑制(behavioral inhibition)が強い子供は新規で馴れていない物や人、状況に対して接近しようとせず、傍観する傾向にあります。メタ分析研究によれば、行動抑制は社会不安障害(社交不安障害)のリスクを7.59倍高めます(Clauss et al., 2012)。また、行動抑制は過剰不安障害(全般性不安障害)や恐怖症、回避性障害、分離不安障害、うつ病、自殺企図、アルコール問題、薬物使用問題、PTSD(心的外傷後ストレス障害)のリスクを高めるという研究もあります。

*行動抑制(抑制的気質)とはハーバード大学のJerome Kagan名誉教授が考案した気質のことです。詳しくはこちらをご覧ください⇒行動抑制の概念 by Jerome Kagan

*Clauss et al.(2012)とは以下の文献のことです。

Clauss, J. A., & Blackford, J. U. (2012). Behavioral inhibition and risk for developing social anxiety disorder: a meta-analytic study. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 51(10), 1066-1075.

しかし子どもの頃に抑制的気質であってもそのすべてが不安障害(特に社会不安障害)になるわけではありません。したがって、不安障害になるかどうかの分水嶺となる要因の特定が必要です。今回取り上げる論文もその1つで、ドーパミン受容体遺伝子多型と報酬課題における線条体(特に尾状核)の活動が乳幼児期の行動抑制を思春期以降の不安に導く因子であると主張しています。

Pérez-Edgar, K., Hardee, J. E., Guyer, A. E., Benson, B. E., Nelson, E. E., Gorodetsky, E., Goldman, D., Fox, N. A., Pine, D. S., & Ernst, M. (2014). DRD4 and striatal modulation of the link between childhood behavioral inhibition and adolescent anxiety. Social Cognitive & Affective Neuroscience, 9(4), 445-453. doi:10.1093/scan/nst001.

★概要

○実験手続き

思春期にさしかかった78人が参加(平均年齢16歳、男性38人)。彼らは行動抑制の持続要因を調べたFox et al.(2001)からのサンプルでした。ちなみに、このFox et al.(2001)のサンプルはやたらとfMRI(機能的磁気共鳴画像法)の実験に協力しています。いったいどうやってるんでしょうかね。

行動抑制のスクリーニング・評価手続きは以下の通り。

1.新奇な感覚刺激への反応でふるい分け(4カ月齢)
2.新奇物体・新奇人に対する幼児の反応を観察+母親の質問紙への回答(14・24カ月齢)*尺度は乳幼児用行動評価質問紙(Toddler Behavior Assessment Questionnaire:TBAQ)で社会的恐怖に照準
3.新奇なpeers(同年齢児)に対する寡黙行動の検査+母親の質問紙への回答(4・7歳)*寡黙行動の尺度はRubinの遊び観察尺度(Rubin's Play Observation Scale:POS)、質問紙はコロラド子供気質質問票(Colorado Child Temperament Inventory:CCTI)でシャイネスに照準

3.についてはFox et al.(2001)に詳細を書いています。おそらく、寡黙行動(行動上の無口)という記述だけでは意味を勘違いする方が多いと思いますから、分からない方はぜひリンク先をご覧ください。

遺伝子型判定(genotyping)はドーパミン受容体D4(DRD4)の反復配列数、VNTR(Variable Numbers of Tandem Repeats)に焦点をあてました。DRD4の7回反復型を1つでも有する7R+の人が32人(ホモが7人、ヘテロが25人)で、DRD4の7回反復型が1つもない7R-の人が46人でした(DRD4の7回反復型の有無で年齢、性別、IQ、行動抑制得点に有意差はない)。

*VNTRとは同じ塩基配列が繰り返し存在するという意味です。ここではDRD4の第3エクソンに存在する反復配列数を個人ごとに遺伝子解析しています(エクソンとはタンパク質の翻訳を決定している遺伝子の部分のことです。それ以外はイントロン)。本論文ではDRD4の反復配列数は2回、3回、4回、5回、7回、8回の6種類が確認されました。ちなみに、DRD4は新奇性追求(Novelty Seeking)気質との関連を探る研究が有名です。

現在の不安は親と被験者自身の回答から定量化。尺度は子供不安関連情動障害尺度改訂版(Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders-Revised:SCARED-R)を使用(親の報告のみ行動抑制得点と正の相関)。

MID課題(Monetary Incentive Delay task)中の脳活動をfMRIで計測(現在すなわち青少年期)。

MID課題の手続き:手がかり刺激の呈示(250ms)→十字線の呈示(2,000ms~2,500ms)→標的刺激の呈示&ボタン押し反応(160ms~260ms)→結果のフィードバック(1,650ms)

丸い手がかり刺激が出た時に標的刺激に制限時間内に反応すれば金銭報酬を入手でき、四角い手がかり刺激が出た時に標的刺激に制限時間内に反応できなかったら金銭が失われ(反応できたら金銭損失が回避され)、三角の手がかり刺激は中性刺激で報酬獲得・報酬損失とは無関係にしました(ベースライン)。報酬額・損失額の大きさは手がかり刺激内に表示した線の数で表現しました。

○実験結果(脳活動の分析は最初の手がかり刺激の呈示期間のみ)

fMRI後に各手がかり刺激に対する選好を訊ねていたのですが、乳幼児期の行動抑制が強いほど金銭損失手がかりの評価が高く、金銭獲得手がかりに対する評価が低くなりました。また、成績のばらつきを抑えるために課題の難易度は個人ごとに異なるものにしていたのですが、行動抑制が強いほど課題の難易度が難しくなりました。つまり抑制気質の人はMID課題の成績が良いということです(以下の分析では難易度を共変量として統制していますので、気になさらずに)。

反応時間、正確性に行動抑制、DRD4遺伝子多型の影響は検出されず。

線条体の内、側坐核と被殻は行動抑制やDRD4遺伝子多型と関連しませんでした(金額との関連はあり。また被殻は損失手がかりよりも獲得手がかりに対して活動が高まりました)。しかし、尾状核で有意性が検出されました。以下、少額=0.2$、中額=1.0$、多額=5.0$です。

尾状核の活動は金銭報酬額・損失額が増加するほど高まりました。DRD4の7回反復型を1つでも有する7R+の人では少額・多額の金銭獲得・損失で行動抑制と尾状核の活動に有意な関係はありませんでした。どうやら7R+の人の行動抑制と尾状核の活動の相関は中額で強かったようですが、有意ではありませんでした(いわゆる交互作用が有意なのにどの単純主効果も有意でないという微妙な結果)。一方、DRD4の7回反復型が1つもない7R-の人では交互作用さえ有意ではありませんでした。

SCARED-Rによって親が子どもの不安レベルを評価した場合:DRD4が7R+で、なおかつ少額・中額の報酬獲得・損失手がかりに対する尾状核の活動が高いと、幼少期の抑制的気質と思春期頃の不安レベルの関係が強い。多額の報酬獲得・損失手がかりに対する尾状核の活動が高いと、乳幼児期の行動抑制と思春期頃の不安レベルの関係が強い。

SCARED-Rによって子供自身が不安レベルを評価した場合は有意な結果が得られず。

★コメント

以上をまとめると、

・DRD4(ドーパミン受容体D4)の7回反復型を1つでも有する7R+の人でのみ、乳幼児期の行動抑制が青少年期での中額の報酬獲得・損失手がかりに対する尾状核の活動と関連するかもしれないが、有意ではない

・乳幼児期の行動抑制と思春期の不安レベルの関係が強まるのは、DRD4が7R+でなおかつ少額・中額の報酬獲得・損失手がかりに対する尾状核の活動が青少年期に高い場合と多額の報酬獲得・損失手がかりに対する尾状核の活動が青少年期に高い場合。ただし、親が子どもの不安レベルを評価した場合のみ。


ということになります。つまり、たとえ乳幼児期に抑制的気質であっても、DRD4が7R-だったり、予期フェイズでの報酬獲得・損失手がかりに対する尾状核の活動が低いと、親から見た子どもの不安レベルはそんなに高くないということです。ただ、子ども自身が評価した不安レベルではネガティブな結果だったというところが微妙ですね。

先行研究では単に、乳幼児期に抑制的気質だった人が青少年になってから報酬課題をやると脳の報酬系(線条体)の活動が異常である(Bar-Haim et al., 2009等)というものばかりで、現在の少年・少女の不安と直接結びつけた研究はありませんでした。今回は子どもの頃の抑制的気質と成長後の不安を結ぶ神経生物学的因子として報酬系が関与していることを示したものであり、重要な知見です。

○限界

平均知能指数(平均IQ)が110以上だったので、それ以外の人にもこの結果が当てはまるかどうかは不明です。

被験者の21人に既住歴・現病歴(第1軸診断)がありました。具体的にいうと、社会不安障害(社交不安障害,社交不安症)が5人、全般性不安障害(全般性不安症)が3人、AD/HD(注意欠陥・多動性障害,注意欠陥・多動症)が7人、チック障害(チック症)が2人、適応障害(適応症?)が2人、PTSD(心的外傷後ストレス障害,心的外傷後ストレス症)が1人、特定恐怖症が2人、大うつ病(性障害)が1人、遺尿症(夜尿症)が2人でした。これらの影響が気がかりですが、彼らを除外しても結果に影響しなかったと書かれています。こればっかりは著者を信用するしかありません。

脳活動の分析は最初の手がかり刺激の呈示フェイズのみだったので、実際に報酬獲得・報酬損失をした時の脳の活動は不明です。また、ROI分析(Region Of Interest analysis:関心領域の分析)で線条体(側坐核・尾状核・被殻)だけに焦点を絞って統計的解析をしていたので、それ以外の脳領域の活動については不明のままです。

エラー試行(間違った試行)のデータが分析から除外されています。もしかしたらこのなかに重要な情報が埋もれているのかもしれません。

様々な限界があるとはいえ、これまで指摘されてきた抑制的気質だった人の線条体異常に報酬系と関わりの深いドーパミン受容体遺伝子多型も加わり、そしてそれらが思春期以降の不安と関連するという今回の結果は非常に興味深いです。社会不安障害の中学生でもMID課題での線条体活動が異常であるという研究(Guyer et al., 2012)があり、今後、脳の報酬系の活動やドーパミン受容体遺伝子多型がどのように不安障害の発達に寄与していくのか追跡していくことが望まれます。

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場面緘(かん)黙症とは?
ある特定の場面(例.学校)でしゃべれなくなってしまう症状を場面緘黙症といいます。言語能力や知能には問題がないにもかかわらず、話せないのです。一般的に場面緘黙症の人は自らの意思で口を閉ざしているのではなく、不安や恐怖のために話せないとされます。中にはあらゆる場面で話せない全緘黙症になる事例もあります。
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マーキュリー2世

Author:マーキュリー2世
性別:男
緘黙経験者で、バリバリの現役緘黙だったのは小学4年?大学1年。ただし、小学4年以前はほとんど記憶喪失気味なのでそれ以前も緘黙だった可能性あり。現在も場合によっては緘黙/緘動が発動します。種々の研究に言及していますが、私は専門家ではありません。ひきこもり/自称SNEP(孤立無業者)です。

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