背側前帯状皮質-扁桃体がiCBTの予後1年を予測(社交不安障害) | 緘黙ブログー不安の心理学、脳科学的知見からー
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問題を起こさない緘黙児は放置されるか?」という記事に追記をしました。3歳で「かん黙」があった園児5名の内60%が5歳までに「かん黙」を克服したという研究です。日本の調査になります。

近年、脳イメージング技術による精神疾患や発達障害の診断(正確にいうと精神医学的診断と脳科学的診断の一致)が可能であるという研究がでてきています。たとえば、うつ病や双極性障害(躁うつ病)、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、アルコール依存症(アルコール中毒)、コカイン依存症に関しては、脳イメージング技術により90%以上の精度で患者と健康な人の識別、あるいは別の疾患/症状との鑑別まで可能という研究成果があります。

また、脳イメージングは薬物療法や認知行動療法の効果の予測を個人ごとに行えます(詳細は「認知行動療法や薬物療法の効果を脳イメージングで予測できる時代へ」をご覧ください)。

今回の論文は以上の研究動向を受けたものです。具体的には、社交不安障害(社会不安障害,社交不安症)へのインターネット認知行動療法+注意バイアス修正訓練の予後に関して個人レベルの予測がfMRI(機能的磁気共鳴画像法)により可能であるという内容です。私の知る限り、本論文がfMRIで社交不安障害への心理療法の長期的予後の効果を個人レベルで予測した初の研究になります。また、本論文によれば、精神医学でfMRIにより長期的な予後を個人レベルで予測した研究はほとんどないそうで、本研究はその意味でも貴重です。

Månsson, K. N., Frick, A., Boraxbekk, C. J., Marquand, A. F., Williams, S. C. R., Carlbring, P., Andersson, G., & Furmark, T. (2015). Predicting long-term outcome of Internet-delivered cognitive behavior therapy for social anxiety disorder using fMRI and support vector machine learning. Translational Psychiatry, 5, e530; doi:10.1038/tp.2015.22.

★概要

○手続き

被験者は社交不安障害患者26人(22人が女性で、平均年齢は32歳)。抗不安作用があるSSRIを服用している場合は3か月以上服薬量が一定の患者のみ研究に参加(これに該当する人は8人)。ただし、インターネット認知行動療法(iCBT)終了から1年の追跡後の間にセルトラリン(ジェイゾロフト)の用量を増やした人が1人いました。3人は1年の追跡ができず、最終的に23人に。

社交不安障害の治療ではiCBTと注意バイアス修正療法を組み合わせました。iCBTは9週間、注意バイアス修正療法は4週間。注意バイアス修正療法もインターネット経由。以下、長ったらしいので注意バイアス修正療法も含めてiCBTと称する。

なお、注意バイアス修正療法については「スマートフォンで注意バイアス修正訓練→社会不安が減少?」などの記事を参考にしてください。

治療反応は1年のフォローアップ後の臨床全般印象改善度尺度(Clinical Global Impression-Improvement:CGI-I)で評価。

1年後の予後が良かった治療反応者は12人(52%)、寛解がないもしくは再燃(悪化)した無反応者が11人。両者に年齢、性別、婚姻状態、教育水準、服薬状況、社交不安障害の発症年齢、治療前社交不安症状、治療前うつ症状に有意差なし。

*社交不安症状はリーボビッツ社交不安尺度自己報告(Liebowitz Social Anxiety Scaleーself-report version:LSAS-SR)、うつ症状はモンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度自己報告(Montgomery Åsberg Depression Rating Scaleーself-report version:MADRS-S)で評定。

治療開始前に行ったfMRI課題は文を読ませる実験でBlair et al. (2008)の手続きと同様。文の種類は登場人物(自己/他の女性/他の男性)×情動価(否定的/肯定的/中性的)の9通り。文の呈示時間は最大で2,500ms。以下は例です。

・自己参照文:ネガティブ「誰もあなたのことを好きでない」、ポジティブ「誰もがあなたのことを好きだ」、中性「あなたは読む」

・他者参照文:ネガティブ「誰も彼/彼女のことを好きでない」、ポジティブ「誰もが彼/彼女のことを好きだ」、中性「彼/彼女は読む」

脳活動(BOLD反応)は【自己参照のネガティブ文ー他者参照のネガティブ文】。CGI-Iを指標としたiCBTの予後の予測はサポートベクターマシン(Support Vector Machine:SVM)による。ただし、連続変量のLSAS-SRを指標とした予測はrelevance vector regression(RVR)による。

○結果

iCBT開始前の前帯状皮質(ACC:Anterior Cingulate Cortex)が1年後の反応者と無反応者を区別するのに役立ちました。精度は91.7%(感度:83.3%,特異度:100.0%,AUC=0.91)でした。95%信頼区間は73.2~97.6。一方、扁桃体や背外側前頭前皮質、海馬、島皮質、腹内側前頭前皮質では有意な予測はできませんでした。

*95%信頼区間とは同じ研究をすれば95%の確率で「標本平均」が信頼区間の間の値におさまるという意味です。「母平均」や「真の値」が95%の確率で信頼区間の間の値になるという説明は間違っています(Hoekstra et al., 2014)ので、ご注意ください。Hoekstra et al. (2014)によると、心理学の研究者でさえ信頼区間の意味を誤解している人がいます。また、AUCとはArea Under the Curveの略で予測能や診断能の評価に使う値です。0.5が50%の分類(2分法なのでランダムな分類)を意味し、1.0に近づくほど精度が良いことを意味します。

ACCの下位領域ごとに分析すると、背側ACCでは86.7%の精度(95%信頼区間:67.9-95.5,AUC=0.97)になりました。背側ACCと扁桃体を合わせると精度が91.7%(95%信頼区間:73.2~97.6,AUC=0.89)になりました。一方、腹側ACCでは予後を予測できませんでした。

また、intention to treatアプローチを用いても、向精神病薬の服用者を除外しても脳活動で1年後の予後を予測できました。

*intention to treatとは実際に行われた治療方法ではなく、予定された治療方法によって群の割り当てを解釈する解析方法のことです。なお、論文中には研究参加を中断した人を無反応者として扱ったと書かれています。

しかし、臨床的、人口統計学的変数ではiCBTの予後を予測できませんでした。なお、以上の結果はあくまでCGI-Iによる無反応者と反応者の識別であることに注意が必要です。事実、連続変量であるLSAS-SRを指標とした場合、fMRIでも予後を予測できませんでした。

心理生理学的相互作用解析(psychophysiological interaction analyses:PPI解析)によると、無反応群よりも反応群で背側前帯状皮質と左右の扁桃体の結合が治療前に低くなっていました(腹側前帯状皮質との結合は有意でない)。また、服薬者を除外すると、反応者は背側前帯状皮質の反応が弱くなっていました(vs. 無反応者)。

★コメント

以上をまとめると、

・インターネット認知行動療法+注意バイアス修正療法の実施前の【自己参照のネガティブ文ー他者参照のネガティブ文】に対するBOLD信号で1年後の予後が良好な者とそうでない者とを峻別可能(精度は91.7%,95%信頼区間:73.2~97.6)。

・特に背側前帯状皮質(+扁桃体)が予後の予測に重要。

となります。もっともこれはあくまで臨床全般印象改善度尺度(CGI-I)によるカテゴリカルな分類を指標とした場合で、リーボビッツ社交不安尺度自己報告(LSAS-SR)を使うとfMRIでも予測は難しいようです。CGI-IとLSAS-SRで結果が違うのをどう解釈するか論文中でも考察されていますが、悩むところです。


本論文では臨床的、人口統計学的指標ではiCBTの予後を予測できませんでした。これはパニック障害と全般性不安障害で臨床的特徴などよりもfMRIの方が個人レベルでの認知行動療法の効果の予測に役立つという先行研究(Ball et al., 2014)と一致します。

普通は1つや2つの脳領域だけで精神疾患の診断をしたり、心理療法や薬物療法の効果・予後を予測したりするのは難しいです(私の勝手な印象)。事実、先ほどのパニック障害・全般性不安障害の研究(Ball et al., 2014)は情動制御課題中にfMRIをしていたのですが、認知行動療法の効果の予測に役立った脳部位は10個でした。また、別の研究(Frick et al., 2014)では健常者と社交不安障害者との鑑別診断で役立ったのは表情課題における扁桃体、前帯状皮質、海馬、島皮質、頭頂葉の活動で、MRIでは全脳の灰白質体積を用いなければ識別できませんでした。しかし、本研究では背側前帯状皮質(+扁桃体)で十二分な予後の予測ができており、被験者への非難文を読ませる実験パラダイムはそれだけ社交不安障害の特徴(特に社交不安障害での背側前帯状皮質の異常性)をあぶりだすのに適した機能的イメージングの手続きだといえます。ただし、他の精神疾患との違いも検証しなければ社交不安障害特異的な異常かどうかは分かりません。←追記(2015年5月5日):この考察はおかしいです。というのも、本研究はあくまでも社交不安障害患者の中でiCBTの効果が高い人と低い人の予言をfMRIで行ったというもので、社交不安障害一般で脳の異常を調べた研究ではないからです。

表情課題におけるfMRIデータを用いると、健常者と社交不安障害患者の鑑別診断だけでなく、パニック障害者と社交不安障害者の鑑別診断が2つの機能的結合(左海馬と左側頭極、右中側頭回前部と左眼窩前頭葉)で可能という研究(Pantazatos et al., 2014)もありますが、これは結局のところ4つの脳領域が絡んできています。

今回は大人の社交不安障害でしたが、子供の社交不安障害でも同様に予測できるかどうかは不明です。また、認知行動療法は短期的には(一部の人に)効果的かもしれませんが、不安障害で小学生の頃に認知行動療法を受けたかどうかは8年後の予後とは無関係という研究(Adler Nevo et al., 2014)もあり、1年よりも長いフォローアップ調査でもfMRIが予後を予測できるかどうかが気になります。

精神医学の論文を読んでいると、序論に社交不安障害からうつ病になることが多いと書かれていることがあります。ニューロイメージングで社交不安障害のiCBTの予後だけでなく、うつ病の発症を予測できるかどうか、個人的に関心があります。

なお、本研究では無反応者を寛解がないもしくは再燃(悪化)した患者と定義しました。本研究と同じインターネット認知行動療法と注意バイアス修正訓練の混合心理療法で生じた副作用(症状の悪化や新しい症状の出現等)を詳細に報告した研究は「インターネット認知行動療法の副作用(社会不安障害)」で紹介した論文が初めてですので、興味・関心のある方は参考にしてください。

○限界

サンプルサイズが小さいのが弱点です。また、書きませんでしたが、研究参加者は右利きの人だけでした。なので、左利きの人でも予後の予測が可能かどうかは分かりません。さらに、女性が26人中22人と多く、男性が少数派です。この点にも留意すべきです。

心理療法の臨床試験では6割以上の社交不安障害者が少なくとも1つの除外基準に適合(Hoertel et al., 2014)し、臨床試験に参加できない恐れがあります。したがって、本論文だけですべての社交不安障害の予後を予測できるのか疑問の余地があります。ただ、向精神病薬の服用者を入れても、除外しても脳活動で1年後の予後を予測できたことから薬、特にSSRIについてはそんなに深刻に考える必要はないかもしれません。ただ、これは直接検証してみないと分からないことで、今後の研究が待たれます。

○場面緘黙症(選択性緘黙症)のバイオマーカーは?

最近、場面緘黙症への心理療法の効果をランダム化比較試験(RCT)で検討した論文の出版が始まっています。その1つは本ブログの「場面緘黙症のRCT行動療法の効果」という記事で詳しく書きました。私的には場面緘黙症でも脳活動で予後の予測が可能だという論文が出てきてほしいですね。

なお、神経精神疾患のバイオマーカーには6種類あるとされています。その6種類とはリスク、診断/特性、状態/acuity(適切な日本語が分かりません)、ステージ(段階)、治療反応性、予後です(Davis et al., 2015)。

○引用文献(アブストラクトだけ読みました)
Davis, J., Maes, M., Andreazza, A., McGrath, J. J., Tye, S. J., & Berk, M. (2015). Towards a classification of biomarkers of neuropsychiatric disease: from encompass to compass. Molecular Psychiatry, 20(2), 152-153. doi:10.1038/mp.2014.139.

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場面緘(かん)黙症とは?
ある特定の場面(例.学校)でしゃべれなくなってしまう症状を場面緘黙症といいます。言語能力や知能には問題がないにもかかわらず、話せないのです。一般的に場面緘黙症の人は自らの意思で口を閉ざしているのではなく、不安や恐怖のために話せないとされます。中にはあらゆる場面で話せない全緘黙症になる事例もあります。
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マーキュリー2世

Author:マーキュリー2世
性別:男
緘黙経験者で、バリバリの現役緘黙だったのは小学4年?大学1年。ただし、小学4年以前はほとんど記憶喪失気味なのでそれ以前も緘黙だった可能性あり。現在も場合によっては緘黙/緘動が発動します。種々の研究に言及していますが、私は専門家ではありません。ひきこもり/自称SNEP(孤立無業者)です。

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