GWAS:認知行動療法の効果と関連する遺伝子多型 | 緘黙ブログー不安の心理学、脳科学的知見からー
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問題を起こさない緘黙児は放置されるか?」という記事に追記をしました。3歳で「かん黙」があった園児5名の内60%が5歳までに「かん黙」を克服したという研究です。日本の調査になります。

今回取り上げる論文は不安障害児に対する認知行動療法の反応を予測する遺伝子多型を、ゲノムワイド関連解析(Genome-Wide Association Study,GWAS)で探索した研究です。本論文によれば、心理療法でのGWASはこれがはじめてだそうです。これは、Therapygeneticsに寄与する研究です。Therapygeneticsとは、遺伝子型で心理療法の効果を(個人ごとに)予測する研究分野のことです。日本語にすると、セラピー遺伝学・心理療法遺伝学といったところでしょうか。

Coleman, J. R. I., Lester, K. J., Keers, R., Roberts, S., Curtis, C., Arendt, K., Bögels, S., Cooper, P., Creswell, C., Dalgleish, T., Hartman, C. A., Heiervang, E. R., Hötzel, K., Hudson, J. L., In-Albon, T., Lavallee, K., Lyneham, H. J., Marin, C. E., Meiser-Stedman, R., Morris, T., Nauta, M. H., Rapee, R. M., Schneider, S., Schneider, S. C., Silverman, W. K., Thastum, M., Thirlwall, K., Waite, P., Wergeland, G. J., Breen, G., & Eley, T. C. (2016). Genome-wide association study of response to cognitive–behavioural therapy in children with anxiety disorders. British Journal of Psychiatry, 209(3), 236-243. DOI: 10.1192/bjp.bp.115.168229.

★概要

〇方法

アメリカ、オーストラリア、西ヨーロッパの施設11か所の共同研究です。

研究参加者は不安障害の児童青年5~17歳(5~13歳が94%)。彼らは全員、個人認知行動療法(Cognitive Behavioral Therapy,CBT)か集団CBT、指導ありセルフヘルプ療法を受けていました。治療終了直後時点での治療反応性の予測に939人のデータ、治療終了から6か月後の治療反応性の予測に980人のデータを使用。サンプルの92%が白人西欧人。

アセスメントはDSM-IV用不安障害面接スケジュール(Anxiety Disorders Interview Schedule for DSM-IV,ADIS-IV)の親版(AIDS-IV-P)と児童版(ADIS-IV-C)で実施(一部例外あり)。アセスメントの時期は治療前、治療終了直後、治療終了から3・6・12カ月の追跡後でした。

ADISに基づく臨床重篤度評定(Clinical Severity Rating,CSR)は0~8の間で評価。診断基準に該当することとCSRが4以上であることが両方あって初めて診断が下されました。

治療反応は、ベースラインのCSRから治療終了直後のCSRあるいは治療終了6か月後のCSRの間の100分率単位の変化と定義しました。6か月後のデータはn = 483しかとれませんでしたが、欠損値は線形混合モデルからの推測値で補完。

口腔内スワブ法または唾液キットでDNA試料を採取、抽出し、遺伝子型判定(ジェノタイピング)。

データ解析はベースラインの重篤度、年齢、性別、治療タイプ、診断、臨床試験の効果を調整して行いました。他に、個人間の遺伝的類似性をランダム効果、サンプル濃度、サンプルタイプ(口腔粘膜細胞または唾液)、ジェノタイピングに向けてのサンプルフィルタリングの有無を共変量として統制。

○結果

GWASの結果、ゲノムワイドで有意に認知行動療法反応を予測したSNPは1つも発見できませんでした。つまり、すべてのSNPsが有意水準である5x10のマイナス8乗以下になることはありませんでした。しかし、5x10のマイナス6乗レベルで関連が示唆されたSNPs群(SNPsクランプ)が、治療直後の認知行動療法反応で4つ、治療終了から6か月後の認知行動療法反応で3つありました。

治療直後の認知行動療法反応との関連が示唆されたSNPs
sentinel SNP染色体番号クランプ塩基対遺伝子±100kb(近傍遺伝子)
rs108814751108113663–108203647NTNG1とVAV3
rs1183404112128232721–128239057
rs124645592152498699–152679462NEBとARL5AとCACNB4
rs881301838322346–38332318WHSC1L1とLETM2とFGFR1とC8orf86

*ここでのSNPsクランプとは、sentinel SNPと連鎖不平衡にあるすべてのSNPのことです。sentinel SNPとは、クランプの中でも一番p値が低かったSNPのことです。

治療終了から6か月後の認知行動療法反応との関連が示唆されたSNPs
sentinel SNP染色体番号クランプ塩基対遺伝子±100kb(近傍遺伝子)
rs727112404135657189–135695807
rs9875578313707416–13810670FBLN2とWNT7A
rs68132644146509970–146631854SMAD1とMMAAとC4orf51とZNF827

また、候補遺伝子アプローチの先行研究で不安障害での認知行動療法反応との関連が示唆されていたSNPsが今回のGWASでも再現できるかどうか調査しました。その結果、先行研究で関連が示唆されていた9種類のSNPsで認知行動療法反応を予測したものは1つもありませんでした(多重比較の補正はBonferroni法)。今回関連が検出されなかった有意水準では、1.4%の説明率のSNPを80%の検定力で検出できるものだったので、もし仮に9種類のSNPsが認知行動療法反応と関連するとしても、1.4%未満の説明率しかないと考えられました。

なお、9種類のSNPsとは、HTR2A遺伝子(rs6311とrs6313)、COMT遺伝子(rs4680)、NGF遺伝子(rs6330)、BDNF遺伝子(rs6265(val158met)とrs7934165とrs1519480とrs11030104)、GRIK4遺伝子(rs1954787)でした。

全SNPsでのCSRの変化の説明で有意なSNP遺伝率は推定できませんでした。なお、仮にSNP遺伝率が20%~60%だとすると、検定力を80%にするためには、サンプルが1450~4450必要になるとのことでした。

大うつ病性障害や統合失調症、抗うつ薬反応のGWASからの多遺伝子リスク得点による認知行動療法反応の予測はできませんでした。

全般性不安障害、分離不安障害、社交恐怖症、特定恐怖症、イギリスのレディングでの参加者のいずれか1つを除外して、残りの4つによる多遺伝子リスク得点から、除外したグループの認知行動療法反応を予測することもできませんでした。

★コメント

認知行動療法の効果(とされるもの)には個人差があります。本研究では、その個人差の原因を遺伝子多型に求めました。しかし、ゲノムワイドではどのSNPも有意でなく、先行研究で不安障害への認知行動療法反応との関連が示唆されていたSNPsも結果が再現できませんでした。

というわけで、仮に不安障害児への認知行動療法反応と関連するCommon Variantsがあったとしても、それは大きな効果量ではなさそうだという結論になっています。ということは、何らかの技術革新がない限りは、これからサンプルサイズを増やして検出力を高めた研究をやっていかなければいけないということを意味します。また、効果量が大きくないということは、1つの遺伝子型だけでの予測は困難ということです。認知行動療法の効果を予測するには、できるだけ多くのゲノム情報が必要になります。

*Common Variantsとは、マイナーアレル頻度(Minor Allele Frequency,MAF)が5%以上の変異のことです。

本研究の条件では、980人サンプルで説明力が4%未満の遺伝子多型を発見できる検出力は80%で、1%未満の説明力の遺伝子型だと検出力が1%未満となるそうです。また、仮に認知行動療法反応の遺伝率を30%ほどと仮定すると、検出力が高い多遺伝子リスク得点で認知行動療法反応のばらつきの10~15%を説明でき、環境的なリスク要因を合わせると臨床上有用とのことです。しかし、遺伝子リスク得点の算出にはサンプルサイズが10,000以上必要らしく、骨が折れます。

一般に候補遺伝子アプローチよりもGWASの方が信頼性があるとされ、本研究は方法論的に重要です。ただ、論文では本研究の限界として、プラセボ群を設定していないので治療効果ではなく、平均への回帰を反映している可能性が指摘されています。理論的には、待機リストの統制群でもGWASを行い、平均への回帰と関連するSNPsを発見することも可能で、平均への回帰からくる可能性で重みづけして、認知行動療法反応のGWASを実施できます。ところがそれだと、治療を受けないで何カ月も(場合によっては数年も)過ごす人が何千人と必要となります。これは重大な倫理的問題を引き起こすので、現実的には難しいようです。

ところで、1つの多遺伝子得点だけよりも、複数のGWASsからの多遺伝子得点(Multi-Polygenic Score,MPS)を使った方が、学績や全般的認知機能、BMIを説明できる割合が高いとの報告(Krapohl et al., in press)があります。今回と似たような研究を繰り返せば、それだけ、遺伝子多型による認知行動療法への応答性の説明率を高められるかもしれません。したがって、遺伝子多型による認知行動療法応答の予測を1つの研究だけで諦めるのは早計です。

今回は遺伝子多型による予測でしたが、遺伝子発現など他にも調べることがあります。たとえば、不安症児に対する認知行動療法で、その予後によってセロトニン遺伝子メチル化の変化が異なるという報告(Roberts et al., 2014)があります。クローン病か健康かどうかの鑑別、合併疾患への進展の予測には、遺伝子リスク得点より転写リスク得点の方が優れるという報告(Marigorta et al., 2017)もあります。このように、遺伝子型だけをみるのは一面的な理解にすぎません。

認知行動療法の有効性についてはJAMA掲載の論考でそれほど高いものではないという議論がされましたね(Leichsenring & Steinert, 2017)。それによると、不安症、うつ病に対する認知行動療法の効果を検証したRCT研究で質の高いものは17%(144本中24本)で、ノセボともみなせる待機群との比較において認知行動療法の効果量が大で、通常治療と比較すると効果の差は小~中程度に下がり、パニック症においては、通常治療と認知行動療法で効果が違うとはいえず、全般性不安症においてはポジティブな結果だけを報告する出版バイアスで認知行動療法の効能は下がり、認知行動療法の反応率や寛解率も高いとは言えず、認知行動療法のメカニズムについての仮説には裏付けがとれていないとの批判があるそうです。

しかし、ここにそもそも遺伝子型によって認知行動療法で期待される効果が違うという視点をもってくると面白いと思います。個人認知行動療法の有効性は遺伝的に環境に影響されやすいかどうかによって異なるという研究(Keers et al., 2016)もありますし。遺伝的に認知行動療法の効果が低くなりやすいような人が認知行動療法を受けてもそれほど効果はないと考えられることを踏まえてRCT研究を解析し直すとどうなるだろうかと思います。ただ、遺伝子型の効果量が小さいと、それほど結果は違わないでしょうが。

関連研究⇒5HTTLPRが認知行動療法の予後を予測する

関連研究⇒神経成長因子NGF遺伝子多型が認知行動療法の予後を予測する

〇引用文献:Leichsenring & Steinert (2017)は全文読みましたが、他はアブストラクトだけ読みました。
Krapohl, E., Patel, H., Newhouse, S., Curtis, C. J., von Stumm, S., Dale, P. S., Zabaneh, D., Breen, G., O'Reilly, P. F., & Plomin, R. (in press). Multi-polygenic score approach to trait prediction. Molecular Psychiatry, doi:10.1038/mp.2017.163.

Leichsenring, F., & Steinert, C. (2017). Is Cognitive Behavioral Therapy the Gold Standard for Psychotherapy? The Need for Plurality in Treatment and Research. JAMA, 318(14), 1323-1324. doi:10.1001/jama.2017.13737.

Marigorta, U. M., Denson, L. A., Hyams, J. S., Mondal, K., Prince, J., Walters, T. D., Griffiths, A., Noe, J. D., Crandall, W. V., Rosh, J. R., Mack, D. R., Kellermayer, R., Heyman, M. B., Baker, S. S., Stephens, M. C., Baldassano, R. N., Markowitz, J. F., Kim, M-O., Dubinsky, M. C., Cho, J., Aronow, B. J., Kugathasan, S., & Gibson, G. (2017). Transcriptional risk scores link GWAS to eQTLs and predict complications in Crohn's disease. Nature Genetics, 49(10), 1517-1521. doi:10.1038/ng.3936.

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場面緘(かん)黙症とは?
ある特定の場面(例.学校)でしゃべれなくなってしまう症状を場面緘黙症といいます。言語能力や知能には問題がないにもかかわらず、話せないのです。一般的に場面緘黙症の人は自らの意思で口を閉ざしているのではなく、不安や恐怖のために話せないとされます。中にはあらゆる場面で話せない全緘黙症になる事例もあります。
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マーキュリー2世

Author:マーキュリー2世
性別:男
緘黙経験者で、バリバリの現役緘黙だったのは小学4年?大学1年。ただし、小学4年以前はほとんど記憶喪失気味なのでそれ以前も緘黙だった可能性あり。現在も場合によっては緘黙/緘動が発動します。種々の研究に言及していますが、私は専門家ではありません。ひきこもり/自称SNEP(孤立無業者)です。

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